Wolf FV362 Bedienungsanleitung

Faculteit Wetenschappen Vakgroep Organische Chemie Laboratorium voor organische synthese ONTWIKKELING VAN ANALOGEN VAN CALCITRIOL MET OPGEDRO

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 5 Figuur I. 2 In de strikte zin van

HO O F D S T U K 5 P a g i n a | 95 HOOFDSTUK 5 BESLUIT In dit do

HO O F D S T U K 5 P a g i n a | 96 hexenonen. Door het gebruik van een

HO O F D S T U K 5 P a g i n a | 97 synthesesequentie te ontwikkelen. H

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 98 HOOFDSTUK 6 EXPERIMENTEEL GEDEELTE

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 99 Tetrahydrofuran Et2O DMSO Aangekoch

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 100 ONTWIKKELINGVLOEISTOF RECEPT KENME

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 101 VI.1.5 Analysetechnieken ANALYS

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 102 VI.2 Experimenten VI.2.1 Synthe

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 103 Na toevoegen van water extraheren we

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 104 Procedure : We lossen 2-methyl-3-

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 6 zomerdag zelf ca. 12000 IU aanmaken

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 105 reactiemengsel gedurende 3 uur bij k

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 106 Procedure : Aan een ijskoude oplos

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 107 kolomchromatografie (pentaan:EtOAc –

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 108 VI.2.4 Methylering van 2-cyclohex

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 109 Procedure : Aan een oplossing

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 110 II.26EII.6n-Bun-BuOMeO2CE Proced

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 111 Procedure : Een lithium diisoprop

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 112 Procedure : Aan vloeibare ammoni

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 113 II.30 transII.32 cisn-BuCO2MeCO2MeMe

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 114 II.37 transII.38 cisCO2MeCO2MeMeOOMe

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 7 Figuur I. 3 I.4. Vitamine D3 – Bi

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 115 III.10 transIII.14 cisCH2OHCO2MeMeOO

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 116 Procedure : Aan een oplossing v

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 117 Procedure : Aan een oplossing

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 118 Procedure : Het alkeen (1 eq.) l

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 119 Na een half uur roeren bij 20 °C ext

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 120 De reactie wordt gequencht door to

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 121 Tosylering van de alcohol MeOOMeOT

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 122 MeOOMeOTBSFV509MeOOMeOTBSFV506TsO

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 123 Procedure : Het alkyn (1 eq.) los

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 124 Na een half uur roeren bij 20 °C ext

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 8 tot een zeer complex calciumonderhou

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 125 I.2b'OHO OHOTBSOH Procedur

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 126 VI.2.12 α-Selenering van het zirko

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 127 Methylering van de seleniden II.13

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 128 Procedure : Een lithium diisoprop

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 129 Procedure : Het alkeen (1 eq.)

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 130 III.45OOOOOTsOH Procedure : Aa

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 131 verder gedurende één uur bij 20 °C.

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 132 Zure ontscherming van het dioxolaan

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 133 VI.3 Spectrale gegevens VI.3.1

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 134 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 207,2 (C)

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 9 Figuur I. 4 (Dikke pijl = stimulat

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 135 VI.3.2 Zijketenfragmenten OTES

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 136 OTESBr FV744 – III.36 BF: C12H23

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 137 VI.3.3 Synthese van de bouwsteen

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 138 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 5,37

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 139 OHn-BuFV327 II.21 BF : C13H24O MW :

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 140 13C-NMR (125 MHz, C6D6): 209,5 (C=O)

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 141 n-BuOMeOFV 196 – II.25Z BF : C16H26

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 142 1,97 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,60 (2H

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 143 VI.3.4 Synthese van de analogen I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 144 Rf : 0,42 (i-octane : EtOAc / 7:3) O

HO O F D S T U K 1 (RXR - retinoïd X receptor, LBD - Verder onderzoek b

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 145 IR : 2932 (m), 1715 (vw), 1598 (vw),

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 146 OR : [α]D = +6,0° - [α]365 = +19,8°

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 147 MS : 368 (4), 250 (2), 205 (2), 189

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 148 VI.3.5 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 149 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 4,34 (1H,

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 150 MeOOMeOHFV 684 – III.32 BF : C18H34

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 151 IR : 3421 (br w), 2961 (m), 293

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 152 VI.3.6 Synthese van de bouwsteen

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 153 1H-NMR (500 MHz, C6D6): 5,32 (1H, d

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 154 OHn-BuFV339 – II.23 BF : C13H24O MW

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 11 ceptor is met zeer lage abundantie

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 155 13C-NMR (125 MHz, C6D6): 210,6 (C=O)

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 156 n-BuOOMeFV199 – II.27E BF : C16H26O

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 157 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 5,34 (2H,

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 158 VI.3.7 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 159 1,59 (1H, m); 1,53 (1H, m); 1,44 (1H

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 160 BF : C18H34O3 MW : 298,45 g mol-1 R

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 161 IR : 3413 (w), 2926 (s), 2858 (m), 2

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 162 VI.3.8 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 163 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 5,38

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 164 OOOO2SFV362 – III.3 BF : C20H30O5S

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 12 deling van hyperparathyroïdisme (

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 165 m); 1,46 (1H, m); 1,43 (1H, m); 1,43

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 166 HOOHOHFV 394 – I.1d BF : C25H42O3 M

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 167 VI.3.9 Synthese van de bouwsteen

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 168 13C-NMR (125 MHz, C6D6): 209,5 (C=O)

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 169 n-BuOOMeFV254 – II.26Z BF : C16H26O

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 170 1,93 (3H, m); 1,68 (3H, m); 1,47 (1H

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 171 VI.3.10 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 172 (1H, t – J = 4,6); 1,29 (1H, m); 1,2

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 173 MeOOMeOFV 713 BF : C13H24O3 MW : 22

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 174 MeOOMeOHFV 719 BF : C18H36O3 MW : 3

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 13 en hypercalciuria. Deze nevenwerkin

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 175 m); 1,22 (9H, m); 1,05 (2H, m); 0,99

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 176 VI.3.11 Synthese van de analogen I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 177 OR : [α]D = -18,1° - [α]365 = -54,2°

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 178 IR : 2928 (s), 2855 (m), 1667 (w), 1

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 179 MW : 414,74 g mol-1 RF : 0,56 (i-oct

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 180 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 147,7

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 181 VI.3.12 Synthese van de bouwsteen

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 182 OR : [α]D = -4,6° - [α]365 = -21,6°

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 183 MS : 250 (M+, 34), 219 (18), 207 (6)

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 184 OR : [α]D = +8,0° - [α]365 = +23,0°

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 14 De nu al bijna 40-jarige zoek

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 185 VI.3.13 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 186 12,9/9,5/3,8/3,5); 1,60 (3H, m); 1,5

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 187 MeOOMeOHFV 623 BF : C18H36O3 MW : 3

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 188 2,56 (1H, dd – J = 13,3/3,7), 2,26 (

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 189 VI.3.14 Synthese van het analoog I

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 190 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9,55 (1H,

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 191 MeOOMeOHFV 630 BF : C18H36O3 MW : 3

HO O F D S T U K 6 P a g i n a | 192 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 204,8 (CHO

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 15 ROHHOHROHHOHROHHOHCF3CF3OHOOHOHOH(1

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 16 HOOHHHOHHOHOOHHHOHHOHOOHHHOHHO14-ep

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 17 de snelle respons activiteit betref

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 18 modificaties.24 De creatie van derg

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 19 Door nu alle analogen te rangsc

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 20 Er is nog heel wat onderzoek

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 21 I.8 Doelstelling Uit dit alles

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 22 Deze starre stoelconformatie bied

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 23 Om het richtend effect van de twe

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 24 Voor deze drie analogen I.3a-c

INHOUDSOPGAVE Hoofdstuk 1 1 Inleiding 1 I.1. Proloog 1 I.2. Vitamine D 2 I.3. Vitamin D3 – Metabolisme 4 I.4. Vitamine D3 – Biologische werki

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 25 entatie, dan kunnen we verwachten d

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 26 De onderzoeksgroepen van Yamada e

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 27 den, zijn O25 preferentieel hui

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 28 Figuur I. 20 Dot-map calcitrio

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 29 Figuur I. 21 Dot-map I.1a (geel)

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 30 I.10 Synthesestrategie Een bela

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 31 OI.9OOOAcEtO2COAcOHHOEtO2COHROEtO2C

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 32 HOOFDSTUK 2 SYNTHESE VAN DE VIER C

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 33 Hier werd daarentegen eerst u

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 34 O ORROHOOOR[M] R*14OHOO Schema II.

Hoofdstuk 3 67 Synthese van de D-ring analogen 67 III.1 Een eerste verkennende synthese – Analoog I.1d 68 III.2 Invoeren van de methygroep op C20

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 35 van het nucleofiel en resulteert i

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 36 de ontdekking van een asymmetri

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 37 precursoren. De hier aangehaalde co

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 38 II.2 Synthese van de C16-Precursore

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 39 Toepassen van deze condities op 6

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 40 II.3 Synthese van de C13-Precursore

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 41 OOOEtOOEtHOOTMS-ClEtOH("HCl&qu

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 42 S. Oi en Y. Inoue ook de transmetal

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 43 erythroselectieve aldolreactie.54 M

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 44 c. Methylering van boor- en titan

VI.2.4 Methylering van 2-cyclohexen-1-on 108 VI.2.5 Stereoselectieve 1,4-additie op 6-methyl-2-cyclohexen-1-on 108 VI.2.6 Olefinatie van het k

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 45 II.3.3 Indirecte methylering De

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 46 De verkozen strategie heeft e

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 47 J.SchwartzTetrahedron Letters (1980

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 48 OSen-BuHOSen-BuHPhSeOn-BuPhSeOn-BuI

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 49 On-BuPhSeOn-Bu100%5 eq. NaI1 drup

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 50 On-BuOHOn-BuOHO5% [RhCl(cod)]2/(R)-

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 51 en vereiste een milde Swernoxidatie

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 52 HHHOn-BuOHOn-BuOHOII.16 II.17n-Bu

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 53 Nota – Structuuranalyse van een ver

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 54 n-BuOOMsn-BuOOn-BuOCH2On-BuOOOn-BuO

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 1 HOOFDSTUK 1 INLEIDING I.1. Proloog

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 55 II.4.1 Petersonolefinatie Sinds

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 56 Om een correcte structuuranalyse

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 57 II.4.2 Reductie van de onverzadigd

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 58 n-Bu n-BuII.26 II.28n-Bun-BuII.25 I

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 59 Deze redenering kan herhaald word

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 60 II.26II.2566%33%EZ2,5 eq. LiNH330 m

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 61 Onder de vorm van een extra beves

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 62 Op het punt gekomen waarbij

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 63 II.4.3 Ozonisatie en Acetalisatie

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 64 cetaal. Daarenboven wordt algemeen

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 2 nog steeds aanhoudende Schots-Engels

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 65 n-Bun-BuOOOOOOn-BuMeOHcycloreversie

HO O F D S T U K 2 P a g i n a | 66 werden de centrale bouwstenen II.36

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 67 HOOFDSTUK 3 SYNTHESE VAN DE D-RING

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 68 III.1 Een eerste verkennende synth

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 69 ring fosfineoxide deactiveren (p

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 70 CO2MeMeOOMeII.36CO2MeMeOOMeIII.8CO2

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 71 HOTsOHHOHOROEEOTHP∗O∗OOREtO2CEtO2CO

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 72 OH OTESHO R3SiONNHR3SiClNNH1 eq. Et

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 73 b. Het gebruik van een Grignardrea

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 74 timaliseerde sequentie (zie Sche

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 3 bestraalde voedingsmiddelen bleek im

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 75 de zout gevoelig genoeg maakt voor

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 76 Deze procedure wordt in Schema II

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 77 MeOOMeCO2Me75%III.9uit (8:92)OOTESI

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 78 III.4 Synthese van de analogen I.1a

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 79 HMeOMeOMeMeOOLiRBrReR CO2MeMeOOMeMe

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 80 milde Fujioka-Kitareactie, die ook

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 81 I.1aOHHO OHI.2bOHHO OHI.1a'HO

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 82 O On-BuS5 mol% [Rh(cod)Cl]26 mol% (

HO O F D S T U K 3 Uit deze metingen kan geen absolute stereochemische in

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 84 Bij deze semi-empirische regel wo

HO O F D S T U K 1 P a g i n a | 4 In 1936 isoleerde de groep van Wi

HO O F D S T U K 3 P a g i n a | 85 zijketenaanhechting (zie Schema III

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 86 HOOFDSTUK 4 BIOLOGISCHE EVALUATIE

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 87 Door de vlotte samenwerking m

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 88 malingante cellen woekeren, word

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 89 50% van de cellen is gediffere

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 90 Tabel IV. 1 Deze tabel geeft de res

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 91 Dezelfde resultaten voor de VDR-

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 92 Figuur IV. 2 n-VDR binding / A

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 93 Figuur IV. 3 MCF- 7 anti-prolfe

HO O F D S T U K 4 P a g i n a | 94 IV.3 Conclusie In dit afsluite