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Diskussion

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ClC-Ka handelt und die Deletion im A-Kanal des Patienten als 12 Basenpaare

lange Insertion erscheint. Auffällig ist, dass im Falle dieser Mutation die

Insertion mit dem Basentriplett TCA beginnt. Der Wildtyp des ClC-Kb zeigt an

dieser Stelle ein TCG, der ClC-Ka allerdings ebenfalls ein TCA. Dieser Aspekt

unterstreicht die Möglichkeit eines ungleichen Cross-overs zwischen beiden

Kanälen. Die an Position 346 gezeigte Punktmutation (P116T) lässt sich

hingegen mit keinem der beiden Modelle erklären. Sie scheint daher nicht in

einem kausalen Zusammenhang mit dem Rest der Mutation zu stehen.

Es ist aufgrund der Komplexität der Mutation davon auszugehen, dass sie einen

Einfluss auf die Kanalfunktion haben wird, zumal sie in der Nähe des GSGIP-

Motivs liegt, welches eine wichtige Rolle in Bezug auf die Ionenselektivität zu

haben scheint. Eine Mutation des Serins in diesem Motiv führte bei

Salmonella

typhimurium

zu einer Veränderung der Ionenselektivität und einer massiven

Reduktion der Durchlässigkeit des Kanals [DUTZLER et al. 2002].

Es konnte bei dem Patienten Marb. 7468 noch eine weitere heterozygote

Punktmutation gefunden werden (Mutation # 4). Auch in diesem Fall entsteht

durch Basensubstitution ein Stop-Kodon (Y531Stop (ochre)) mit der Folge der

Entstehung eines um 156 Aminosäuren kürzeren Proteins. Die Mutation ist im

%HUHLFKGHU.+HOL[5ORNDOLVLHUW'DV1WHUPLQDOH(QGHGLHVHU+HOL[OLHJWGLUHNW

am Selektivitätsfilter des Kanals, wobei das an Aminosäureposition 520

gelegene Tyrosin direkt mit dem Chloridion interagiert. Das C-terminale Ende

GHU +HOL[ UDJW LQV =\WRSODVPD 'HU .+HOL[ 5 ZLUG GDKHU HLQH HQWVFKHLGHQGH

Rolle bezüglich der Kanalfunktion zugeschrieben [DUTZLER et al. 2002]. Die

Veränderung dieser Struktur infolge der Ausbildung eines vorzeitigen Stop-

Kodons lässt daher vermuten, dass die Kanalfunktion beeinträchtigt sein wird.

Beim Patienten Marb. 7438 konnte bislang lediglich eine heterozygote

Punktmutation (Mutation # 5) beschrieben werden (C626Y). Diese befindet sich

im Bereich des C-Terminus, 92 Aminosäuren hinter dem Ende der Helix R.

Bislang unveröffentlichte Daten der Expression dieser Mutation durch

Waldegger et al. in Oocyten zeigen, dass diese Mutation zu keiner Änderung

der Kanalfunktion führt. Dieser Aspekt bietet eine mögliche Erklärung für den

abweichenden Phänotyp, denn im Bereich des ClC-Kb konnte lediglich diese

Mutation gefunden werden. Es ist daher entweder davon auszugehen, dass die

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