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Einleitung 6

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von Natrium und Chlorid [GILL JR. u. BARTTER 1978]. Der Vergleich des

Elektrolytprofils der Patienten im Serum und Urin und das Wirkprofil von

Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika und Thiazide, zeigten deutliche

Gemeinsamkeiten. So fand sich bei Patienten mit Gitelman-Syndrom ein

ähnliches Elektrolytprofil, wie es bei dauerhaftem Gebrauch von Thiaziden

beobachtet wird [SUTTON et al. 1992]. Daher war der Na-Cl-Kotransporter im

Bereich des distalen Tubulus bei weiteren Untersuchungen dieser Patienten

von besonderem Interesse. Bei Kindern mit einem Hyperprostaglandin-E-

Syndrom zeigten sich Gemeinsamkeiten zwischen dem Elektrolytprofil und dem

durch das Schleifendiuretikum Furosemid hervorgerufenen Effekt

[KÖCKERLING et al. 1996]. In diesem Fall trat der Na-K-2Cl-Kotransporter des

dicken aufsteigenden Teils der Henleschen-Schleife in das Blickfeld des

Interesses und war somit Gegenstand molekulargenetischer Untersuchungen.

Eine Mutation im Bereich dieser Kanäle führt in vielen Fällen zu einer

Konformationsänderung des Kanals mit einer daraus resultierenden

Funktionsstörung. Erst die funktionelle Charakterisierung eines durch eine

Mutation veränderten Kanals gibt Aufschluss über die Schwere der

Fehlfunktion. So kann es einerseits zu einer Malfunktion und andererseits zu

einem völligen Verlust der Transportfunktion kommen. Ob oder inwieweit dies

Einfluss auf den Schweregrad und den Verlauf der Krankheit hat, bleibt zu

klären.

1.2.3.1 Pathogenese des Hyperprostaglandin-E-Syndroms

Wie oben beschrieben, richteten sich die molekulargenetischen

Untersuchungen zunächst vornehmlich auf den Na-K-2Cl-Kotransporter, der

von den Schleifendiurektika beeinflusst wird. Die Grundlage für die genetischen

Untersuchungen wurde durch die molekulare Charakterisierung dieses

Kotransporters gelegt [GAMBA et al. 1994], [PAYNE u. FORBUSH III 1994].

Durch die Charakterisierung des homologen humanen Kotransporters (auch

Bumetanid-sensibler Kotransporter: BSC oder NKCC2), dessen Klonierung [XU

et al. 1994] und Lokalisierung auf Chromosom 15q15-15q21 [PAYNE et al.

1995] war dieses Gen für Mutationsanalysen zugänglich. Die Linkage-Analysen

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