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Diskussion

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Bei der Mutation #1 handelt es sich um eine homozygote Deletion von 4

Basenpaaren (1053DelAAAG) im Exon 5. Es resultiert eine Verschiebung des

Leserasters mit der Folge der Entstehung eines Stop-Kodons an der

Aminosäure-Position 368 (R368Stop(opal)). Das entstandene Kanalprotein ist

somit in seiner Aminosäuresequenz in Richtung des C-Terminus auf einer

Länge von 36 Aminosäuren verändert und aufgrund des vorzeitigen

Kettenabbruchs um 21 Aminosäuren kürzer. Eine Veränderung der

Kanalfunktion aufgrund der Strukturveränderung des Proteins im Bereich des

C-Terminus ist anzunehmen, zumal gezeigt werden konnte, dass die Intaktheit

des C-terminalen Endes für die regelrechte Kanalfunktion von großer

Bedeutung ist [TAGLIALATELA et al. 1994]. Mutationen im Bereich des C- und

N-Terminus führen zu einer Veränderung der strukturellen Anordnung der so

genannten Arg-Lys-Arg-Triade (Arg-41, Lys-80, Arg-311). Diese ist maßgeblich

an der pH-Regulation des Kanals beteiligt [SCHULTE et al. 1999], sodass

Mutationen in diesem Bereich zu einer deutlichen Veränderung der

Kanalfunktion führen können. Die genauen Auswirkungen einer Änderung des

pH-Wertes sind im Rahmen der Diskussion der Mutation #5 erläutert.

COOH

Lumen

Zelle

Abbildung 4.1

Strukturmodell des ROMK1. Die Zahlen in den Kreisen zeigen die Lokalisation der

Mutationen innerhalb des Kaliumkanals und entsprechen der Nummer der Mutation laut Tabelle 3.3. Da es

sich bei den Mutationen #13 und #14 um Deletionen der Exone 1-2 handelt, sind diese nicht dargestellt.

ATP-abhängige

Regulator-Domäne

Walker-A-site

H5-Segment

1 2 ... 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 ... 130 131

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