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Einleitung 11

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Mutationsanalysen geschaffen [MASTROIANNI et al. 1996a]. Die positiven

Kopplungsanalysen aller betroffenen Familien [KÁROLYI et al. 1996]

bestätigten die Vermutung, dass es sich beim

SLC12A3

um ein Kandidatengen

handelt. Die Eindeutigkeit des Ergebnisses lässt auf eine genetisch homogene

Erkrankung schließen. Innerhalb kurzer Zeit wurde eine Vielzahl von

Mutationen entdeckt, die das gesamte Spektrum der möglichen Abberationen

umfassen [SIMON et al. 1996b], [MASTROIANNI et al. 1996b].

1.2.3.4 Pathogenese des BSND

In jüngster Zeit konnte ein weiteres Gen (

BSND

) entdeckt werden, welches

maßgeblich an der Funktion der renalen Chloridkanäle ClC-Ka und b beteiligt

und auf Chromosom 1p gelegen ist. Es kodiert für ein Protein, welches als

Barttin bezeichnet wird und aus zwei Transmembrandomänen besteht.

Intrazellulär finden sich ein 8 Aminosäuren langer N- und ein 266 Aminosäuren

langer C-Terminus. Dieser C-Terminus formt dabei eine Interaktionsdomäne mit

dem N-Terminus des ClC-Kb [WALDEGGER et al. 2002]. Die Interaktion von

Barttin und ClC-Kb als Voraussetzung für eine intakte Kanalfunktion konnte

dadurch unterstrichen werden, dass nach Injektion von RNA des ClC-Kb und

RNA von Barttin in Oocyten erstmalig Elektrolytströme des Chloridkanals

gemessen werden konnten. Die Expression von Barttin beschränkt sich nicht

nur auf die Niere (dünner und dicker aufsteigender Teil der Henleschen

Schleife), sondern es findet sich zusätzlich noch in verschiedenen Zellen des

Innenohres im Bereich der Stria vascularis (entlang der Wandung des

Endolymphschlauches) und an der Basis der Crista ampullaris [BIRKENHÄGER

et al. 2001]. Eine Mutation im

BSND

führt zu einer Funktionseinschränkung

bzw. einem Funktionsverlust des ClC-Ka und b in der Niere und dem Innenohr.

Im Innenohr kommt es dabei zu einer Störung der für die Funktion notwendigen

Elektrolytkonzentrationen der Endolymphe, woraus letztendlich der

beschriebene Hörverlust resultiert. Noch nicht eindeutig geklärt ist die Frage, ob

Barttin selbst auch eine eigene Kanal- oder Transporterfunktion besitzt oder ob

es einen ausschließlich modulierenden Charakter für den ClC-Kb besitzt.

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